Casey (Sikoly)

Bár a Sikoly című filmben meglepően rövid szerepet kapott, de mindenképp az ő jelenete indította el a maszkos sorozatgyilkos rémesen sikeres történetét. A horror mesterének, Wes Craven filmjének kezdőjelenetében Drew épp filmezni készül, amikor egy telefonhívás megszakítja a popcorn készítésében. Aztán jön a sikítozás, menekülés és a vérfürdő. Barrymore egy horrorfilm sorozatgyilkosának legtökéletesebb alanya, rövid, de emlékezetes alakítást nyújt, olyannyira, hogy a Horrorra akadva első részében egyből ki is parodizálták.

Karen Pomeroy (Donnie Darko)

Richard Kelly első rendezésében egy irodalomtanárt alakít, akinek fontos szerepe van a fiú és szerelme kapcsolatának kialakulásában. Ezúttal is csak a háttérben tűnik fel, de annál jelentősebb a karaktere. Amikor a diákjainak felad egy novellát, melyben fiatalok pusztítják el egy öreg férfi otthonát, az iskolában vandalizmus üti fel a fejét, így egy ostoba szülő őt okolja mindezért, így kirugják. Igazán drámai alakítás, rendkívül mély gondolatokkal, végre megmutathatta, milyen komoly tehetséggel is van megáldva.

Rosie (Mindenki megvan)

A sok vígjáték és romantikus film után 2009-ben ismét drámaibb szerepet kapott Robert De Niro filmjében, ahol a színész egyik lányát alakítja. Az idős férfi újra össze akarja hozni családját, ezért egyenként meglátogatja mind a négy gyermekét. Barrymore karaktere egy Las Vegas-i táncosnő, aki el akarja vinni apját egy különleges étterembe, de végül egy otthoni vacsorával kell beérniük. 

Lucy Whitmore (Az 50 első randi)

Ha már a romantikus szerepekről van szó, akkor Barrymore és Adam Sandler második közös filmje a színésznő legjobb ilyen stílusú alkotása. A páros nagyszerűen mutat együtt, de ami igazán különleges a filmben, az az, hogy a karaktere egy olyan fiatal lány, aki egy baleset következtében elfelejt mindent ami vele történt, amíg alszik. Sandler mégis beleszeret és minden egyes nap megpróbálja meghódítani szíve hölgyét. 

Gertie (E.T. A földönkívüli)

A gyermekszínész Barrymore Steven Spielberg klasszikus sci-fijével vált sztárrá. Az E.T. A földönkívüliben egy olyan kislányt alakít, aki összebarátkozik a kedves űrlénnyel. Ekkor mindössze hét éves volt és ennek köszönhetően megnyílt számára Hollywood kapuja. Olyan lenyűgöző alakítást nyújtott már ilyen fiatalon, hogy BAFTA-díjra jelölték.